Demenza di Alzheimer

Le cause primarie della DA restano sconosciute e non disponiamo di terapie in grado di arrestare l’evoluzione del processo degenerativo cerebrale. La DA è una patologia che coinvolge prevalentemente le aree associative della neocorteccia, il sistema limbico e i relativi sistemi di connessione, intrinseci ed estrinseci.

Le lesioni caratteristiche – la degenerazione neurofibrillare e le placche senili – si sviluppano quasi sicuramente nelle regioni temporali mediali, per poi diffondere, in maniera pressoché simmetrica nei due emisferi, verso la neocorteccia e verso i nuclei colinergici subcorticali.

Le varie componenti del sistema limbico, l’ippocampo e alcuni nuclei dell’amigdala, costituiscono le strutture chiave implicate nel funzionamento della memoria esplicita (dichiarativa) e implicita, con riferimento all’esperienza affettiva soggettiva. Nel corso degli anni sono state formulate 3 principali teorie patogenetiche della DA, rispettivamente, l’ipotesi colinergica, delle proteine anomale e genetica.

Gli studi più recenti hanno cercato di trovare dei punti di contatto e di formulare un’ipotesi unica, multifattoriale, della malattia. Ciò porta a inquadrare la DA secondo un modello comune a molte altre malattie neurodegenerative, che ha il suo nucleo fondamentale in un’alterazione del metabolismo proteico, con accumulo abnorme di aggregati dotati di effetto neurotossico.

L’ipotesi della “cascata patologica dell’amiloide” pone al centro del processo la deposizione del peptide – amiloide (A). il frammento deriva dal clivaggio proteolitico di una proteina transmembrana, l’amyloid precursor protein (APP), tramite l’intervento di secretasi specifiche.

A questa ipotesi si contrappone quella che considera l’amiloidogenesi epifenomeno secondario ad una disfunzione primitiva destabilizzante del citoscheletro, da cui deriva la degenerazione neurofibrillare e che dipende da alterazioni nei meccanismi di fosforilazione della proteina. La componente genetica della DA è sicuramente complessa e presenta chiari collegamenti con il processo di conversione patologica dell’amiloide.

Di tutti i casi di DA circa il 75% sono apparentemente sporadici ed il 25% circa sono a carattere familiare. Finora sono stati identificati mutazioni/polimorfismi in 4 diversi geni che consentono di distinguere 3 differenti forme ad insorgenza precoce ed una ad esordio tardivo. Meno della metà circa di tutti i casi di FAD sembrano dipendere da queste associazioni. Esse interessano il gene dell’APP sul cromosoma 21 e i geni delle presenile sul cromosoma 14 (PSEN1) e sul cromosoma 1 (PSEN2).

Mentre questi 3 geni mutati sono deterministici, cioè correlati con l’incidenza di malattia e associati direttamente e indirettamente con l’amiloidogenesi, la presenza sul cromosoma 19 dell’allele 4 dell’apoliproteina E rappresenta solo un fattore di rischio per i casi familiari ad esordio tardivo e anche sporadici della malattia, non necessario né sufficiente per la genesi della malattia. Con riferimento a forme FAD la presenza di polimorfismi del gene sembrerebbe possibile, ma non è ancora stata accertata con sicurezza.

I criteri per la diagnosi clinica della DA sono stati formalizzati dal National Istitute of Neurological and Comunicative Disorders and Stroke e dell’Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) nel 1984: la loro adozione ha migliorato sensibilmente l’accuratezza diagnostica che si stima essere superiore al 90%.la diagnosi di DA probabile- la conferma della malattia è neuropatologica – è supportata dalla valutazione neuropsicologica, che documenta il deficit di almeno due domini cognitivi, e dalla negatività degli esami di neuroimmagine, con l’eccezione dei reperti di atrofia corticale progressiva.

Allo stato attuale non esistono terapie eziologiche, né genetiche per i casi di FAD sicuramente ereditari. Alcuni potenziali trattamenti, che agiscono sugli eventi secondari del processo patologico, sono in corso di accertamento clinico, mentre del tutto sperimentali sono invece da considerare gli interventi che interferiscono sulla miloidogenesi, tramite inibitori come la secretasi, o mediante immunizzazione. Le terapie sintomatiche sono finalizzate al controllo dei deficit cognitivi e dei disturbi comportamentali. Le prime sono ovviamente le più importanti e si basano, oggi, sull’impiego degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (AchE).

Osservazioni recenti suggeriscono un ruolo dei sistemi colinergici già nelle fasi precoci della malattia, che si accorda abbastanza bene con l’evidenza clinica che i vari farmaci pro-colinergici, attualmente a disposizione, siano utilizzabili con qualche successo solo in pazienti affetti da DA lieve-moderata, con funzionalità colinergica almeno parzialmente conservata.