Sclerosi multipla e virologia

Una delle teorie più classiche sull’origine della sclerosi multipla (SM) è quella virale. L’idea di un processo infettivo del sistema nervoso centrale (SNC) risale a più di cento anni fa (P. Marie, 1884) ed è stata ripresa ricorrentemente quale possibile meccanismo patogenetico per questa malattia. Si è pensato infatti che un’infezione virale, eventualmente contratta nei primi anni di vita, potesse innescare un processo morboso che resterebbe silente e si esprimerebbe clinicamente parecchi anni dopo nell’età adulta. A favore dell’eziologia virale della SM ci sono dati epidemiologici, immunologici, virologici e recenti evidenze terapeutiche.

E’ noto che la malattia nelle popolazioni caucasiche è assai rappresentata nei paesi nordici a maggior latitudine, quali i paesi scandinavi, il nord America ed il Canada, considerati ad alto rischio di SM. Il tasso di prevalenza di questa malattia tende a decrescere verso sud a latitudini inferiori, quali i paesi del centro Europa e del bacino del Mediterraneo, in cui il rischio di ammalare è medio-basso.

Si è visto, studiando i flussi migratori delle popolazioni, che gli individui che si spostano da una zona ad alto rischio ad una zona a basso rischio per SM, o viceversa, tendono a conservare il rischio di ammalarsi della zona di origine se emigrano dopo i 15 anni, mentre assumono il rischio della popolazione presso cui emigrano se si muovono prima di tale età. Questo dato ha fatto pensare che ci siano fattori ambientali, presumibilmente infettivi, cui l’individuo è esposto nei primi anni di vita e che sarebbero fondamentali nell’acquisizione e nello sviluppo della malattia.

Un’altra osservazione epidemiologica importante riguarda le cosiddette “epidemie” di SM nelle isole Faroe ed in Islanda. In queste isole nordiche la malattia è comparsa (Faroe) o ha avuto un improvviso picco di crescita (Islanda) immediatamente dopo la seconda guerra mondiale, durante la quale entrambe le isole erano state invase da truppe inglesi e canadesi. Si pensò quindi che la malattia fosse stata trasmessa da un ipotetico agente virale in relazione agli avvenimenti bellici.

Molto recentemente è stato segnalato un cospicuo incremento della malattia in Sardegna, regione italiana che più delle altre ha conosciuto negli ultimi anni importanti flussi turistici e cambiamenti dell’assetto socio-economico, ai quali possono essere legati fattori ambientali trasmissibili. Infine, si è osservato che all’incirca nel 25% dei casi le ricadute di malattia seguono a poca distanza infezioni virali, quali le sinusiti o le infiammazioni delle vie respiratorie, suggerendo che le difese che l’organismo attua contro virus comuni possono innescare un meccanismo “a cascata” di tipo autoaggressivo. Quindi, benché il complesso degli studi epidemiologici tenda a mettere in evidenza l’esposizione precoce ad un agente infettivo quale possibile causa della malattia, nulla questi studi ci dicono riguardo alla natura di tale esposizione.

Esistono infezioni virali in grado di produrre negli animali processi di demielinizzazione simili a quanto avviene nell’uomo in corso di SM. I Visna virus, una famiglia di retrovirus denominati lentivirus, producono nella capra adulta una malattia neurologica demielinizzante, a lunga incubazione, con andamento ricorrente-remittente assai simile alla SM dell’uomo.

Analogamente, inoculando sperimentalmente nel topo il Theiler’s virus, simile al virus della polio umana, o il virus neurotropo dell’epatite murina (JHM), si ottengono quadri di demiellinizzazione multifocale del nevrasse. Inoltre, i linfociti di topo infettato con il virus JHM, coltivati “in vitro” con la proteina basica della mielina e successivamente inoculati in topi sani, hanno la capacità di trasferire e riprodurre la malattia. Alla luce dei dati sperimentali ottenuti negli animali, i meccanismi attraverso i quali i virus attaccano il SNC possono essere i seguenti:

  • Il virus attacca direttamente il SNC e con un meccanismo di lisi causa la morte cellulare oppure si insedia e resta nella cellula, a volte inattivandola dal punto di vista funzionale;

  • Il virus agisce sul sistema immunitario.

  1. Gli antigeni virali possono “mimare” la proteina basica della mielina inducendo la produzione di anticorpi contro di essa. Una volta iniziata, questa reazione di danno mielinico si automantiene.

  2. Il virus può aumentare sulla superficie di cellule del SNC l’espressione di antigeni di istocompatibilità HLA, recettori per i virus, che normalmente non sono espressi.

  3. Il virus può riattivare nei soggetti immunodepressi altri virus, presenti allo stato latente nelle cellule.

Dal punto di vista immunologico si è messo in evidenza un elevato titolo di anticorpi anti-morbillo nel siero e nel liquor di pazienti affetti da SM e questo dato aveva indotto a pensare che il virus del morbillo fosse implicato nell’eziologia della malattia. Successivi studi, tuttavia, hanno dimostrato nel siero di questi pazienti una florida risposta anticorpale contro i virus dell rosolia, della varicella, dell’influenza, della parotite, contro il virus respiratorio sinciziale, l’herpes simplex e, più recentemente, contro l’Epstein Barr e l’herpesvirus 6. L’estensione della risposta anticorpale nella SM è ora interpretata come espressione di disregolazione immunitaria, nel senso di un difetto di soppressione, anziché come risposta ad ipotetici agenti eziologici virali.

Numerosi virus sono stati isolati dai tessuti di pazienti deceduti con SM ed inoculati in animali. In ordine di tempo sono stati isolati il virus della rabbia, l’herpes simplex, lo scrapie, il virus del morbillo, i virus influenzali, il citomegalovirus e il coronavirus. Nessuno di questi virus isolati da tessuti umani ha dimostrato di essere specifico per la malattia.

Negli ultimi anni le caratteristiche biologiche dei retrovirus umani, appartenenti alla famiglia degli HTLVs (human T cell leukemia viruses), quali il neurotropismo, la capacità di infettare i linfociti T e di alterare la risposta immunitaria nei soggetti colpiti, la somiglianza biologica e genetica con i visna-virus e la capacità di integrarsi nel genoma umano, hanno indotto alcuni gruppi di ricercatori ad indagare l’eventuale presenza di infezione da HTLVs nei pazienti con SM.

Contemporaneamente la scoperta di una stretta associazione tra HTLV-I, paraparesi spastica tropicale (TSP) ed una mielopatia cronica giapponese (HAM), entrambe malattie demielinizzanti del SNC con notevoli analogie cliniche e patologiche con la SM midollare, ha rafforzato l’ipotesi di un coinvolgimento degli HTLVs nella malattia. Gli studi iniziali, condotti sia con ricerche sierologiche anticorpali, sia con più sofisticate tecniche di biologia molecolare, sembravano indicare la presenza di materiale genomico retrovirale appartenente agli HTLVs nelle cellule di pazienti affetti da SM.

Queste ricerche, che avevano suscitato nella comunità scientifica internazionale, nei pazienti e nelle loro famiglie, la speranza che fosse stata chiarita l’origine di questa misteriosa malattia, non furono però confermate da successive, più estese indagini, alcune delle quali condotte anche su pazienti italiani. Nonostante la negatività di questi studi, indagini sulla presenza di retrovirus, anche non appartenenti alla famiglia degli HTLVs, nelle cellule mononucleate ematiche di pazienti affetti da SM sono tutt’ora in corso.

Anche l’introduzione della più recente terapia proposta per la SM, il betainterferone, richiama il causa l’ipotesi virale (The IFNB Multiple Scerosis Study Group, 1993). Benché non sia noto il meccanismo di azione attraverso il quale questa sostanza agirebbe riducendo il numero delle ricadute di malattia, tuttavia si possono fare alcune ipotesi. Questa citochina, prodotta naturalmente dall’organismo in difesa delle infezioni virali, condivide con il gamma-interferone la proprietà di inibire la replicazione dei virus. Tuttavia, i tentativi terapeutici eseguiti con il gamma-interferone nella SM hanno dato luogo a drammatici insuccessi, con l’inaspettato aumento del numero degli attacchi di malattia. Questo effetto negativo è stato attribuito al fatto che il gamma-interferone stimola la produzione di antigeni MHC tipo II, che a loro volta inducono la formazione di focolai infiammatori nel SNC di pazienti con SM. In effetti si è visto che i T-linfociti nel corso delle poussè di malattia aumentano la produzione di gamma-interferone. Poiché il beta-interferone inibisce la sintesi del gamma-interferone e con ciò contrasta l’espressione degli antigeni MHC, si ritiene che in questa proprietà biologica risieda la sua efficacia terapeutica.

Tutti i virus fino ad oggi ritenuti responsabili della SM non hanno retto alla prova del tempo. Il fatto di non avere fino ad ora trovato tra i virus l’agente eziologico della SM, non significa che l’ipotesi virale sia per questo da accantonare. Oggi si considera che la SM sia una malattia multifattoriale, alla cui comparsa e sviluppo concorrono molti elementi, tra i quali i virus possono giocare un ruolo determinante.